Récepteurs nucléaires PPAR et sclérodermie systémique : un essai thérapeutique de phase 2 en cours

L’équipe « Génétique du système immunitaire et Rhumatismes inflammatoires chroniques » travaille au sein de l’Institut Cochin (INSERM U1016, UMR8104) sur la physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde et de la sclérodermie systémique. Les objectifs sont d’identifier de nouveaux acteurs de ces affections permettant de développer de nouveaux biomarqueurs et de nouvelles cibles thérapeutiques.

Nous avions précédemment identifié le rôle possible de PPAR-gamma dans la sclérodermie systémique par une approche génétique (Marangoni et al. Arthritis Res Ther. 2015 May 19;17:128). Des études du tissu cutané et à l’aide de cultures cellulaires nous ont ensuite montré que plusieurs sous-types de PPAR, et pas seulement PPAR-gamma, étaient réprimés dans le contexte de fibrose. Un partenariat avec la société INVENTIVA nous a permis d’étudier les effets de l’IVA337 qui est un agoniste pan-PPAR. A l’aide de modèles animaux complémentaires, nous avons pu montrer que l’IVA337 réduit le développement de la fibrose induite par l’inflammation et peut également faire régresser cette fibrose une fois qu’elle est installée (Ruzehaji et al, Ann Rheum Dis 2016, E-Pub). Les mécanismes d’action passent par une modification du recrutement cellulaire au site inflammatoire et par des propriétés anti-TGF-beta sur les voies canoniques et non-canoniques. Les études de tolérance dans nos modèles sont très satisfaisantes. Ces résultats ont permis d’obtenir le statut de médicament orphelin pour IVA337 dans la sclérodermie systémique. Ils sont à la base de la mise en place d’un essai thérapeutique Preuve de Concept que nous coordonnons. Il vient de débuter fin 2015 dans plusieurs pays européens et il vise à étudier IVA337 dans la forme cutanée diffuse récente de sclérodermie systémique (http://www.fassttrial.com).